神經領域企業“求生欲”頑強

長期以來，神經疾病領域的新藥開發都處于低迷狀態，所以一年前，在渤健/衛材的Aduhelm（aducanumab）獲批后，阿爾茨海默?。ˋD）藥物開發者都異常興奮。清除大腦中破壞性的β-淀粉樣蛋白斑塊一直是AD研究人員的目標，也是FDA去年6月初批準Aduhelm的基礎。

然而，Aduhelm在2022年上半年收入僅為290萬美元，該藥自2021年6月上市以來共收入590萬美元。今年5月渤健在一季度報中表示，決定基本取消Aduhelm的商業化措施。此前，4月22日，渤健已經宣布撤回Aduhelm在歐洲的上市申請。

大型制藥公司原本已經看到進入臨床試驗的AD同類療法獲得批準并在市場上站穩腳跟的希望，而Aduhelm糟糕的市場表現，讓這個希望似乎變得縹緲，該領域的追隨者們也陷入糾結。

默沙東回歸

8月9日，專注于中樞神經系統（CNS）疾病藥物開發的Cerevance公司宣布與默沙東開展多年戰略研究合作，利用Cerevance專有的核富集轉錄排序測序（NETSseq）技術平臺確定AD的新靶點。

根據協議條款，Cerevance將獲得2500萬美元的預付款，并有資格獲得總計約1.1B美元的開發和商業里程碑付款，以及從合作中獲得的批準產品銷售的潛在特許權使用費，用于開發AD的新靶點。作為合作的一部分，Cerevance同時將一項發現階段的項目授權給默沙東。

Cerevance是比爾·蓋茨支持的專注于中樞神經系統疾病的生物技術公司。到目前為止，該公司的主要項目是帕金森病治療藥物CVN424，該項目剛剛在一項中期試驗中顯示出除了滿足安全性終點外，還能夠顯著減少帕金森癥狀復發時間（“關閉時間”）的作用。

對于默沙東，這筆交易標志著公司在AD領域的重新回歸。默沙東目前的神經科學產品組合包括針對難治性抑郁癥和精神分裂癥的療法。自從放棄曾經有希望的候選藥物verubecestat以來，AD多年來一直沒有出現在公司研發管線名單上。

verubecestat是β-位點淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）抑制劑，在2017年遭遇臨床研究失敗。當時一些大型制藥公司都具有類似的候選藥物進入臨床試驗階段：強生、禮來/阿斯利康、渤健/衛材、安進/諾華都卷入了BACE熱潮，但最后都終止了相關候選藥物的研究。

默沙東在一份簡短的聲明中表示，對神經退行性疾病的新認識正在推動潛在的新機制，有朝一日可能意味著新的療法產生。

迄今為止，Cerevance的NETSseq技術平臺已經分離并允許分析不同年齡和大腦區域的數千個健康、患病和死后的人腦組織樣本中的特定細胞群。這些對人腦組織的分析可以揭示在動物模型或分化的人類干細胞中難以發現的神經退行性和精神疾病的生物學途徑。因此，Cerevance的平臺可以揭示新的治療靶點，這些靶點可以通過調節來糾正神經回路或減緩疾病進程。

默沙東能否借助Cerevance的NETSseq技術平臺在AD領域取得新突破？拭目以待。

羅氏更謹慎

金融服務公司ODDO BHF的分析師此前表示，預計羅氏下半年的臨床“催化劑”是“有風險的”，其中包括AD抗β淀粉樣蛋白抗體療法gantenerumab的詳細結果。

在7月21日與分析師的電話會議上，羅氏首席執行官施萬（Severin Schwan）認同了處于Ⅲ期臨床試驗階段的AD藥物gantenerumab是一個“高風險項目”。

從Aduhelm上市后的表現來看，作為同類藥物，羅氏的gantenerumab前景同樣難言樂觀。

這家瑞士制藥公司正在等待今年晚些時候從Ⅲ期Graduate 1和2研究中獲得重要結果。

施萬談到預期的后期結果時表示：“我們做好了計劃應對無法實現的情況?！彼麖娬{，該公司沒有任何新信息暗示即將到來的讀數失敗，但只是保持謹慎和現實。羅氏在圍繞gantenerumab的評論和臨床開發方面一直比較克制，傾向于選擇完成晚期試驗，而不是像同行渤健、禮來那樣尋求加速批準。

渤健正削減

作為神經疾病領域的另一個重要參與者，渤健的Aduhelm上市后遭遇滑鐵盧，距離上市前業界預測的“重磅炸彈”級別相去甚遠。

目前，渤健正在削減其AD、肌萎縮性側索硬化癥和精神分裂癥管線的一系列項目。

該公司在7月20日上午的第二季度財報電話會議上透露了管線削減計劃，首席執行官Michel Vounatsos在與投資者的電話會議中詳細介紹了一些額外內容。Vounatsos表示，由于“成功的質量較低”，這些療法正在被終止。該計劃涉及多個在研項目。

首當其沖的是一種用于AD的抗tau抗體BIIB076。截至2021年11月，該抗體已與Neurimmune合作進行Ⅰ期階段開發。根據去年年底發布的口頭報告摘要，該療法正在健康志愿者和神經退行性疾病患者進行測試。

BIIB076的終止是由于“正在進行的投資組合優先排序工作”，而不是由于任何引發危險信號的臨床試驗數據。

隨著這種Tau療法的停止，渤健將把重點轉移到目前處于Ⅰ期階段的BIIB080——這是一款靶向Tau的ASO藥物，可以減少Tau蛋白的產生及其在腦細胞中的積累，從而可能治療AD，與Ionis Pharmaceuticals合作開發。渤健全球安全與監管科學負責人兼研發臨時負責人Priya Singhal告訴投資者，預計Ⅱ期階段將于今年開始。

渤?。ㄅc衛材合作開發）AD產品組合中的明星產品lecanemab已向FDA提交上市申請并獲優先審評資格，PDUFA日期是2023年月6日。

lecanemab即將迎來Ⅲ期Clarity試驗結果。Clarity還被設計為一項驗證性研究，如果結果呈陽性，可望將lecanemab的加速批準轉變為明年的全面批準。

這一點至關重要，因為在渤健Aduhelm開創的先例中，醫療補助和醫療保險服務中心將只為參與AD加速途徑批準的臨床試驗患者提供保險。

禮來仍自信

Aduhelm的遭遇并沒有影響到禮來。

禮來的donanemab上市申請已被FDA接受并在加速批準途徑下進行審批。這意味著禮來有機會根據生物標志物證據而不是明確的臨床療效數據獲得預先加速批準。禮來承諾無論如何都會繼續加快批準申請，盡管donanemab將在已批準的臨床試驗中看到與Aduhelm相同的患者承保范圍限制。

針對如果獲得加速批準donanemab將面臨的有限市場，禮來神經科學負責人安妮·懷特（Anne White）表示，該公司專注于該藥物的中長期機會。禮來公司計劃盡快在美國醫療保險和公共醫療補助服務中心（CMS）指導下向少數可用患者提供donanemab。

由于donanemab已經在進行Ⅲ期階段臨床試驗研究計劃，禮來已承諾盡快將加速批準轉換為完全批準。

安妮·懷特承認，羅氏的基因泰克和渤健/衛材在AD藥物領域的臨床應用可能會在明年出現一些備受期待的里程碑，也可能喜憂參半。但禮來相信，donanemab研究計劃具有獨特的設計和早期研究中斑塊清除的有力證據。

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渤健推神經科學削減計劃

除了AD，渤健還在削減其肌萎縮性側索硬化癥和精神分裂癥管線的一系列項目。

渤健將放棄精神分裂癥治療藥物BIIB104，該藥物在一項名為Tally的Ⅱ期試驗中未能達到終點。渤健表示，由于與認知和功能相關的主要和次要終點始終缺乏療效，將停止該藥物開發。根據報告，不良事件的嚴重程度為輕度至中度。Tally試驗數據結果將在即將召開的醫學會議上公布。

渤健用于肌萎縮側索硬化癥的XPO1抑制劑BIIB100的臨床旅程也接近尾聲，該藥物已與Karyopharm合作在一項針對肌萎縮側索硬化癥患者的Ⅰ期研究中進行了測試，但今年6月渤健宣布終止其開發。

不過，渤健仍然與Ionis制藥公司合作開發反義寡核苷酸療法tofersen，并于6月在蘇格蘭舉行的歐洲治愈肌萎縮側索硬化癥網絡會議（ENCALS）上進行了專題介紹。該款靶向于SOD1的基因療法被發現可減緩臨床與呼吸功能、力量和生活質量等相關的多項指標下降。而在7月27日，tofersen用于肌萎縮側索硬化癥上市申請獲得FDA受理，同時被授予優先審評資格，PDUFA日期定于2023年1月25日。

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